《文明6》中登場的文明數量為19個(首發18個，加1個預購獎勵的阿茲特克)。本作中每個文明的領袖都有貼近史實的領袖特徵，及一個隨機的隱藏特徵，這些特徵會影響該領袖的行為。
官方公佈的試玩視頻透露，有些文明有多個領袖可以選擇。
城市
城市的建築，現在是圍繞城市中心“平鋪”在地圖上了。城市中心有一些建築可以修建，但大部分建築是先在城市中心周圍修建城區，再在城區之上修建建築。改良設施和奇觀也要佔用地塊。詳情見城市頁面。
科技
《文明6》的科技數量比原來少些，因為部分項目被移到人文下了，但兩個樹加起來有118個項目，比前作多40項。
《文明6》中新增的一個設定叫做“發現時刻(尤里卡時刻)”，幾乎每項科技都有一個“尤里卡目標”，類似一個小任務(例如“發現其他文明”或“造一個採石場”)。當完成這些目標後，科技研發的成本將降低一半。無論玩家當前有沒有研發這項科技，獎勵都有效。
人文
前幾代《文明》中，文化勝利路線較其他路線困難，比如選科技勝利總是比文化勝利簡單。為了平衡各路線的難度，《文明6》中增加了與科技平行的人文樹。有些原先在科技樹中的項目，如戲劇和哲學被移到了人文樹中，歸併入了新的機制。遊戲設計師希望以此來平衡文化勝利路線的玩家和其他路線玩家的客觀難度。
玩家從城市獲得「文化值」，然後可以投入到人文樹的研究。每個新的人文項目完成後會解鎖一個或多個東西，包括政策，政體，城區，單位，奇觀或建築。
人文項目也有類似尤里卡時刻的設定，叫做“啟發”。完成目標後也會獲得大幅度的縮短人文項目發展所需時間。
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