神祕海域 失落的遺產的劇情，描述曾在二代劇情中登場，曾經是德瑞克的女友，同時具有寶藏獵人與盜賊等多重身份的女性「克洛伊」，為了追尋古印度傳説中的祕寶「象神之牙」而來到了印度。由於尋寶的關鍵鑰匙掌握在當地一位殘暴的軍閥「阿薩夫」手上，所以克洛伊請到了剽悍的元傭兵團首領「娜汀」作為夥伴兼打手。雖然克洛伊與娜汀在這次任務攜手合作，但並不代表兩人一開始便完全信賴對方，最初只是出於利益上的結合，克洛伊基於各種複雜的原因想要找到寶藏，而失去了自己傭兵團的娜汀則是需要錢來重整旗鼓。
正當兩人都以為能夠輕鬆順利的從軍閥的基地摸走祕寶鑰匙之際。
《神祕海域 失落的遺產》將整體內容比重作了相當平衡的分配-「探索祕境」、「動作解謎」和「槍戰」大約各佔了三分之一，簡而言之就是濃縮了所有《神祕海域》系列玩家喜愛的要素，再刪去瑣碎的日常劇情。不只有更刺激的打鬥場景、更加廣闊的地圖與更高的自由度，遊戲在説敍述劇情與角色描寫的手法上又更進一步，玩家可以從兩位女性主角在冒險過程的互動中體會她們的心境轉折，並且發掘出更多她們背後的故事。
在系統方面，《神祕海域 失落的遺產》與本傳並沒有什麼太大幅度的變化，其中最為特別的部份，是為了凸顯克洛伊兼具寶藏獵人與盜賊的身分，所特別加入全新的「開鎖」要素。克洛伊可以透過開鎖技巧來解開冒險途中發現的儲物箱，取得其中的武器彈藥等資源。同時玩家也有機會取得前作所沒有的「消音手槍」，遠距無聲殺敵的能力，讓玩家在遊戲中能採取更為多元的戰術運用。
先前系列作的冒險舞台有時候會橫跨好幾個國家，但這次因為篇幅較短，所以完全集中在印度一地，不過單是印度一地也有許多不同的景觀，如都市、寺廟、叢林、遺蹟等，地理景觀的變化很大。而《神祕海域 失落的遺產》不僅有着系列最大的單一可探索區域，更繼承了《神祕海域4》中「半開放式」的探險玩法。而在某些章節裡，玩家有機會駕駛吉普車，自由探索廣大的地圖。
隨着半開放地圖的設計，玩家能自由選擇路徑，難度看似提高，卻能帶來更貼近真實尋寶的樂趣。遊戲中有着 100 項寶物可供收集。在探索地圖時，記得留意各種角落、縫隙，説不定「曷薩拉」的祕寶文物就藏在其中。尤其要留意在「西高止山脈」環境中的 11 個「曷薩拉標記」。它們不但都與曷薩拉王朝背後的故事有關，全數收集到這些標記時，更會獲得讓你的遊玩過程更有利的獨特寶物。
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