背景不必介紹，在主角出生之前，主角的父母和其他幾個科學家計劃製造一台大功率的淨水器，以淨化Tidal Basin的水源。Tidal Basin的資料如下：
_Basin
隨後研究受阻，同時主角出生時老媽因難產而死。主角老爸離開研究隊伍前往vault 101。主角被告知是在vault 101裏出生的。其他科學家認為主角老爸受到打擊放棄了這個項目，事實上老爸來到避難所的真實目的是進一步收集信息，某一天晚上入侵了overseer的電腦得知另一個科學家叫Braun也在做相關研究。於是老爸決定離開vault 101去vault 112找那個哥們。隨後的情節就是避難所裏的其他人要抓主角，主角在overseer的女兒的幫助下逃離101。
話説老爸的朋友不少，主角一路從Magaton追到GNR再追到Rivet City，才遇到當年跟父親合作的科學家，被李博士告知老爸去以前的實驗室了，就是傑弗遜紀念堂。過去後發現老爸留下的錄音帶，繼而主角也得知了Braun和vault 112的存在，自然下一步就是去那裏。（話説這老爹腳程夠快的。）
在vault 112，進入Braun主宰的虛擬世界，得知老爸被困在這個世界裏，選擇不同的方法帶老爸逃出來，老爸説發現淨水工程需要GECK的技術，於是要回Rivet City帶其他科學家去以前的實驗室，隨便打兩下下手以後，發現Enclave入侵。老爸為了不讓Enclave控制實驗室而關閉了控制室的防護層，致使大劑量輻射泄漏，於是老爸和幾個Enclave的小頭頭都死在控制室裏。主角帶着李博士等剩下幾個人從地道逃往BOS所在的Citadel。
在BOS的總部主角有機會使用戰前記錄vault信息的計算機，查到vault 87有GECK，於是自然是過去找。找到後被Enclave的Autumn上校偷襲，被帶到Enclave總部，隨後見到Enclave的總統——一台計算機。這裏可以選擇是否跟Enclave合作，是否毀滅Enclave的總部，或者是否把FEV病毒加入淨水工程，以殺滅所有基因變種的人（跟2代劇情一樣，2代用大氣，這裏用水源，後面還有一次選擇機會是否執行這個計劃）。
不論答應還是選擇滅掉Enclave，都回Citadel覆命，BOS作出決定使用祕密武器——高達，去跟Enclave搏命。殺回以前的實驗室卻發現還是晚了一步，實驗室快爆炸了，必須有個人犧牲自己去打開一個閥門，這裏也可以選擇是否把FEV病毒放到輔助槽裏。
結局CG裏都是客套話……沒聽出什麼實質性的內容……
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