遊戲敍述了發生在核爆當天(2077年10月23日),主角一家被Vault-Tec(避難所科技)的工作人員送進了111號避難所。210年後,玩家作為避難所唯一的倖存者重返地表,並向着波士頓市區出發,展開冒險。